VET DU VAD cGMP ÄR?

Vad är cGMP?

Världens tidigaste läkemedels-GMP föddes i USA 1963. Efter flera revideringar och kontinuerlig berikning och förbättring av amerikanska FDA har cGMP (Current Good Manufacturing Practices) i USA blivit en av representanterna för avancerad teknik inom GMP-området och spelar en allt viktigare roll för säker och effektiv användning av läkemedel över hela världen. Kina utfärdade först den lagstadgade läkemedels-GMP 1988 och har huvudsakligen genomgått tre revideringar sedan 1992, 1998 och 2010, vilka fortfarande behöver förbättras ytterligare. Under de mer än 20 år av främjande av läkemedels-GMP-arbete i Kina, från introduktionen av konceptet GMP till främjandet av GMP-certifiering, har stegvisa framsteg uppnåtts. På grund av den sena starten av GMP i Kina har det dock funnits många fenomen med mekanisk tillämpning av GMP, och innebörden av GMP har inte riktigt integrerats i den faktiska produktionen och kvalitetshanteringen.

 

Utveckling av cGMP

De nuvarande GMP-kraven i Kina är fortfarande i ett "inledande skede" och är endast formella krav. För att kinesiska företag ska kunna komma in på den internationella marknaden med sina produkter måste de anpassa sin produktionsledning till internationella standarder för att få marknadserkännande. Även om den kinesiska regeringen ännu inte har ålagt läkemedelsföretag att implementera cGMP, betyder det inte att det inte finns någon brådska för Kina att implementera cGMP. Tvärtom är det en viktig förutsättning för att gå mot internationalisering att hantera hela produktionsprocessen enligt cGMP-standarder. Lyckligtvis har läkemedelsföretag med framåtblickande utvecklingsstrategier i Kina för närvarande insett den långsiktiga betydelsen av denna reglering och omsatt den i praktiken.

Historik för cGMP-utveckling: Den internationellt accepterade cGMP, oavsett om den sker i USA eller Europa, följer för närvarande cGMP-efterlevnadsinspektionen vid produktionsanläggningar de enhetliga cGMP-specifikationerna för råvaror som formulerats av International Conference on Harmonization (ICH), även känd som ICH Q7A. Denna specifikation har sitt ursprung i International Conference on Harmonization of Raw Materials (ICH for API) i Genève, Schweiz i september 1997. I mars 1998 utarbetades, under ledning av amerikanska FDA, en enhetlig "cGMP for raw materials", ICH Q7A. Hösten 1999 nådde Europeiska unionen och USA ett avtal om ömsesidigt erkännande av cGMP för råvaror. Efter att avtalet trädde i kraft enades båda parter om att erkänna varandras cGMP-certifieringsresultat i handelsprocessen med råvaror. För API-företag är cGMP-reglerna faktiskt det specifika innehållet i ICH Q7A.

 

Skillnaden mellan cGMP och GMP

CGMP är en GMP-standard som implementeras av länder som USA, Europa och Japan, även känd som den "internationella GMP-standarden". cGMP-standarder är inte likvärdiga med de GMP-standarder som implementeras i Kina.

Implementeringen av GMP-regler i Kina är en uppsättning GMP-regler som gäller för utvecklingsländer och som formulerats av WHO, med särskild tonvikt på kraven för produktionshårdvara såsom produktionsutrustning.

Den cGMP som implementerats i länder som USA, Europa och Japan fokuserar på produktion av programvara, såsom att reglera operatörernas handlingar och hur man hanterar oväntade händelser i produktionsprocessen.

(1) Jämförelse av certifieringsspecifikationskataloger. För de tre elementen i läkemedelsproduktionsprocessen – hårdvarusystem, mjukvarusystem och personal – är cGMP i USA enklare och har färre kapitel än GMP i Kina. Det finns dock betydande skillnader i de inneboende kraven för dessa tre element. Kinas GMP har fler krav på hårdvara, medan USA:s cGMP har fler krav på mjukvara och personal. Detta beror på att produktionskvaliteten för läkemedel i grunden beror på operatörens verksamhet, så personalens roll i GMP-hanteringen i USA är viktigare än fabriksutrustningens.

(2) Jämförelse av yrkeskvalifikationer. I Kinas GMP finns det detaljerade bestämmelser om personalens kvalifikationer (utbildningsnivå), men det finns få begränsningar för personalens ansvar. I cGMP-systemet i USA är personalens kvalifikationer (utbildningsnivå) koncisa och tydliga, medan personalens ansvar är strikt detaljerat. Detta ansvarssystem säkerställer i hög grad läkemedlens produktionskvalitet.

(3) Jämförelse av provtagning och inspektion. Kinas GMP anger endast nödvändiga inspektionsförfaranden, medan cGMP i USA specificerar alla inspektionssteg och metoder i detalj, vilket minimerar förvirring och kontaminering av läkemedel i olika steg, särskilt i råmaterialstadiet, och ger garantier för att förbättra läkemedelskvaliteten från källan.

 

Svårigheter med att implementera cGMP

GMP-omvandlingen av kinesiska läkemedelsföretag har gått relativt smidigt. Det finns dock fortfarande utmaningar med att implementera cGMP, vilket främst återspeglas i detaljernas och processernas äkthet.

Till exempel vill ett läkemedelsföretag i Europa komma in på den amerikanska marknaden med ett lovande råmaterialläkemedel och lämnar in en certifierad produkt till den amerikanska FDA. Tidigare, under råmaterialsyntesprocessen, fanns det en noggrannhetsavvikelse i en av de två temperaturmätarna i reaktionstanken. Trots att operatören hade bearbetat och begärt instruktioner registrerade de inte detta i detalj i produktionsbatchjournalerna. Efter att produkten hade producerats kontrollerade kvalitetsinspektörerna endast kända föroreningar under kromatografisk analys, och inga problem hittades. Därför utfärdades en kvalificerad inspektionsrapport. Under inspektionen fann FDA-tjänstemän att termometerns noggrannhet inte uppfyllde kraven, men inga motsvarande register hittades i produktionsbatchjournalerna. Under verifieringen av kvalitetsinspektionsrapporten fann man att kromatografisk analys inte utfördes enligt den angivna tiden. Alla dessa brott mot cGMP kan inte undgå granskningen av censorer, och detta läkemedel lyckades slutligen inte komma in på den amerikanska marknaden.

FDA har fastställt att underlåtenhet att följa cGMP-reglerna skulle skada amerikanska konsumenters hälsa. Om det finns en avvikelse i noggrannheten enligt cGMP-kraven bör ytterligare utredning göras, inklusive kontroll av möjliga resultat av temperaturavvikelse från noggrannheten och registrering av avvikelsen från processbeskrivningen. Alla inspektioner av läkemedel görs endast för kända föroreningar och kända negativa ämnen, och för okända skadliga eller orelaterade komponenter kan dessa inte upptäckas heltäckande med befintliga metoder.

När vi utvärderar ett läkemedels kvalitet använder vi ofta kvalitetsinspektionskriterier för att avgöra om läkemedlet är kvalificerat eller baserat på produktens effektivitet och utseende. Inom cGMP är dock kvalitetsbegreppet en beteendemässig norm som löper genom hela produktionsprocessen. Ett fullt kvalificerat läkemedel behöver inte nödvändigtvis uppfylla kraven i cGMP, eftersom det finns en möjlighet till avvikelser i processen. Om det inte finns strikta myndighetskrav för hela processen kan potentiella faror inte upptäckas med kvalitetsrapporter. Det är därför cGMP-genomförande inte är så enkelt.