Introduktion
I farmaceutisk mening avser ett renrum ett rum som uppfyller GMP:s aseptiska specifikationer. På grund av de stränga kraven på uppgraderingar av tillverkningstekniken i produktionsmiljön är laboratorierenrum också känt som "väktaren av högkvalitativ tillverkning".
1. Vad är ett renrum
Ett renrum, även känt som ett dammfritt rum, används vanligtvis som en del av professionell industriell produktion eller vetenskaplig forskning, inklusive tillverkning av läkemedel, integrerade kretsar, CRT-, LCD-, OLED- och micro-LED-skärmar, etc.
Ett renrum är utformat för att hålla extremt låga nivåer av partiklar, såsom damm, luftburna organismer eller förångade partiklar. Mer specifikt har ett renrum en kontrollerad kontamineringsnivå, som specificeras av antalet partiklar per kubikmeter vid en specificerad partikelstorlek.
Ett renrum kan också hänvisa till ett givet inneslutningsutrymme där åtgärder vidtas för att minska partikelkontaminering och kontrollera andra miljöparametrar såsom temperatur, fuktighet och tryck. I farmaceutisk mening är ett renrum ett rum som uppfyller kraven i GMP-specifikationerna som definieras i GMP:s aseptiska specifikationer. Det är en kombination av teknisk design, tillverkning, ytbehandling och driftskontroll (kontrollstrategi) som krävs för att omvandla ett vanligt rum till ett renrum. Renrum används i många industrier, där små partiklar kan ha en negativ inverkan på produktionsprocessen.
Renrum varierar i storlek och komplexitet och används ofta inom industrier som halvledartillverkning, läkemedel, bioteknik, medicintekniska produkter och biovetenskap, samt tillverkning av kritiska processer som är vanligt inom flyg- och rymdindustrin, optik, militären och energidepartementet.
2. Utvecklingen av renrum
Det moderna renrummet uppfanns av den amerikanske fysikern Willis Whitfield. Whitfield, som anställd vid Sandia National Laboratories, designade den ursprungliga designen för renrummet 1966. Innan Whitfields uppfinning stötte tidiga renrum ofta på problem med partiklar och oförutsägbart luftflöde.
Whitfield designade renrummet med ett konstant och strikt filtrerat luftflöde för att hålla utrymmet rent. De flesta tillverkningsanläggningarna för integrerade kretsar i Silicon Valley byggdes av tre företag: MicroAire, PureAire och Key Plastics. De tillverkade laminära flödesenheter, handskfack, renrum och luftduschar, samt kemikalietankar och arbetsbänkar för "våtprocess"-konstruktion av integrerade kretsar. De tre företagen var också pionjärer inom användningen av teflon för luftpistoler, kemikaliepumpar, skrubbrar, vattenpistoler och annan utrustning som behövs för produktion av integrerade kretsar. William (Bill) C. McElroy Jr. tjänstgjorde som teknisk chef, ritningsrumsansvarig, QA/QC och designer för de tre företagen, och hans designer lade till 45 originalpatent till den tidens teknik.
3. Principer för renrumsluftflöde
Renrum kontrollerar luftburna partiklar med hjälp av HEPA- eller ULPA-filter, med hjälp av laminära (envägsflöde) eller turbulenta (turbulenta, icke-envägsflöde) luftflödesprinciper.
Laminära eller envägsluftflödessystem riktar filtrerad luft i ett konstant flöde nedåt eller horisontellt till filter som är placerade på väggen nära renrumsgolvet, eller recirkuleras genom upphöjda perforerade golvpaneler.
Laminära luftflödessystem används vanligtvis i över 80 % av renrumstaket för att bibehålla en konstant luftmängd. Rostfritt stål eller andra icke-avgivande material används för att konstruera laminära luftflödesfilter och huvor för att förhindra att överskottspartiklar kommer in i luften. Turbulent, eller icke-enriktat luftflöde, använder laminära luftflödeshuvar och ospecifika hastighetsfilter för att hålla luften i renrummet i konstant rörelse, men inte all luft i samma riktning.
Grov luft försöker fånga upp partiklar som kan finnas i luften och driva dem till golvet, där de kommer in i filtret och lämnar renrumsmiljön. Vissa platser använder även vektorrenrum: luft tillförs i rummets övre hörn, fläktformade HEPA-filter används, och vanliga HEPA-filter kan också användas med fläktformade lufttillförselutlopp. Returluftutloppen är placerade på den nedre delen av den andra sidan. Höjd-längd-förhållandet i rummet ligger vanligtvis mellan 0,5 och 1. Denna typ av renrum kan också uppnå renlighet i klass 5 (klass 100).
Renrum kräver mycket luft och har vanligtvis en kontrollerad temperatur och luftfuktighet. För att minska kostnaden för att ändra omgivningstemperaturen eller luftfuktigheten recirkuleras cirka 80 % av luften (om produktens egenskaper tillåter), och den recirkulerade luften filtreras först för att avlägsna partikelföroreningar samtidigt som lämplig temperatur och luftfuktighet bibehålls innan den passerar genom renrummet.
Luftburna partiklar (föroreningar) svävar antingen omkring. De flesta luftburna partiklarna sedimenterar långsamt, och sedimenteringshastigheten beror på deras storlek. Ett väl utformat luftbehandlingssystem bör leverera frisk och recirkulerad filtrerad ren luft till renrummet tillsammans, och transportera bort partiklar från renrummet tillsammans. Beroende på driften recirkuleras luften som tas från rummet vanligtvis genom luftbehandlingssystemet, där filter avlägsnar partiklar.
Om processen, råmaterialen eller produkterna innehåller mycket fukt, skadliga ångor eller gaser, kan denna luft inte återcirkuleras till rummet. Denna luft släpps vanligtvis ut i atmosfären, och sedan sugs 100 % frisk luft in i renrumssystemet och behandlas innan den kommer in i renrummet.
Mängden luft som kommer in i renrummet kontrolleras strikt, och mängden luft som släpps ut kontrolleras också strikt. De flesta renrum är trycksatta, vilket uppnås genom att man kommer in i renrummet med en högre lufttillförsel än den luft som släpps ut från renrummet. Högre tryck kan orsaka att luft läcker ut under dörrar eller genom de oundvikliga små sprickorna eller springorna i alla renrum. Nyckeln till bra renrumsdesign är rätt placering av luftintag (tillförsel) och avluft (utsugning).
Vid utformning av ett renrum bör placeringen av till- och frånluftsgaller (retur) prioriteras. Inlopps- (tak-) och returgaller (på en lägre nivå) bör placeras på motsatta sidor av renrummet. Om operatören behöver skyddas från produkten bör luftflödet vara bort från operatören. Den amerikanska FDA och EU har mycket strikta riktlinjer och gränser för mikrobiell kontaminering, och plenum mellan luftbehandlingsaggregatet och fläktfilterenheten samt självhäftande mattor kan också användas. För sterila rum som kräver klass A-luft är luftflödet uppifrån och ner och är enkelriktat eller laminärt, vilket säkerställer att luften inte förorenas innan den kommer i kontakt med produkten.
4. Kontaminering av renrummet
Det största hotet mot kontaminering i renrum kommer från användarna själva. Inom medicin- och läkemedelsindustrin är kontroll av mikroorganismer mycket viktigt, särskilt mikroorganismer som kan utsöndras från huden och deponeras i luftflödet. Att studera den mikrobiella floran i renrum är av stor betydelse för mikrobiologer och kvalitetskontrollpersonal för att utvärdera de förändrade trenderna, särskilt för screening av läkemedelsresistenta stammar och forskning om rengörings- och desinfektionsmetoder. Den typiska renrumsfloran är huvudsakligen relaterad till mänsklig hud, och det kommer också att finnas mikroorganismer från andra källor, såsom från miljön och vatten, men i mindre mängder. Vanliga bakteriesläkten inkluderar Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium och Bacillus, och svampsläkten inkluderar Aspergillus och Penicillium.
Det finns tre viktiga aspekter för att hålla renrummet rent.
(1). Renrummets inre yta och dess interna utrustning
Principen är att materialval är viktigt, och daglig rengöring och desinfektion är ännu viktigare. För att uppfylla GMP och uppnå renhetsspecifikationer bör alla ytor i renrummet vara släta och lufttäta och inte producera sin egen förorening, det vill säga inget damm eller skräp, korrosionsbeständiga, lätta att rengöra, annars kommer de att ge plats för mikrobiell reproduktion, och ytan bör vara stark och hållbar och inte spricka, gå sönder eller buckla sig. Det finns en mängd olika material att välja mellan, inklusive dyra dagadpaneler, glas etc. Det bästa och vackraste valet är glas. Regelbunden rengöring och desinfektion bör utföras i enlighet med kraven för renrum på alla nivåer. Frekvensen kan vara efter varje operation, flera gånger om dagen, varje dag, med några dagars mellanrum, en gång i veckan etc. Det rekommenderas att operationsbordet rengörs och desinficeras efter varje operation, golvet desinficeras varje dag, väggen desinficeras varje vecka och utrymmet rengörs och desinficeras varje månad enligt renrumsnivån och de fastställda standarderna och specifikationerna, och register bör föras.
(2). Kontroll av luft i renrum
Generellt sett är det nödvändigt att välja en lämplig renrumsdesign, utföra regelbundet underhåll och göra daglig övervakning. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt övervakning av flytande bakterier i farmaceutiska renrum. De flytande bakterierna i utrymmet extraheras med en flytande bakterieprovtagare för att extrahera en viss volym luft i utrymmet. Luftflödet passerar genom en kontaktskål fylld med ett specifikt odlingsmedium. Kontaktskålen kommer att fånga mikroorganismerna, och sedan placeras skålen i en inkubator för att räkna antalet kolonier och beräkna antalet mikroorganismer i utrymmet. Mikroorganismer i det laminära lagret måste också detekteras med hjälp av motsvarande flytande bakterieprovtagare i laminärt lager. Arbetsprincipen liknar den för rymdprovtagning, förutom att provtagningspunkten måste placeras i det laminära lagret. Om tryckluft behövs i det sterila rummet är det också nödvändigt att utföra mikrobiell testning på tryckluften. Med hjälp av motsvarande tryckluftsdetektor måste tryckluftens lufttryck justeras till lämpligt intervall för att förhindra att mikroorganismer och odlingsmedier förstörs.
(3). Krav för personal i renrum
Personal som arbetar i renrum måste regelbundet få utbildning i teorin om kontamineringskontroll. De går in i och ut ur renrummet genom luftslussar, luftduschar och/eller omklädningsrum, och de måste bära specialdesignade kläder för att täcka huden och naturligt förekommande föroreningar på kroppen. Beroende på renrummets klassificering eller funktion kan personalens kläder endast kräva enkelt skydd, såsom laboratorierockar och huvor, eller så kan de vara heltäckta och inte exponera någon hud. Renrumskläder används för att förhindra att partiklar och/eller mikroorganismer släpps ut från bärarens kropp och förorenar miljön.
Renrumskläder får i sig inte släppa ut partiklar eller fibrer för att förhindra kontaminering av miljön. Denna typ av personalkontaminering kan minska produkters prestanda inom halvledar- och läkemedelsindustrin, och det kan leda till korsinfektion mellan medicinsk personal och patienter inom exempelvis hälso- och sjukvårdsindustrin. Skyddsutrustning för renrum inkluderar skyddskläder, stövlar, skor, förkläden, skäggskydd, runda hattar, masker, arbetskläder/labbrockar, rockar, handskar och fingerskydd, ärmar samt sko- och stövelskydd. Den typ av renrumskläder som används bör återspegla renrummet och produktkategorin. Renrum på låg nivå kan kräva specialskor med helt släta sulor som inte tål damm eller smuts. Av säkerhetsskäl får dock skosulor inte orsaka halkrisk. Renrumskläder krävs vanligtvis för att komma in i renrummet. Enkla labbrockar, huvudskydd och skoskydd kan användas för renrum av klass 10 000. För renrum av klass 100 krävs helkroppsskydd, skyddskläder med dragkedja, skyddsglasögon, masker, handskar och stövelskydd. Dessutom bör antalet personer i renrummet kontrolleras, med ett genomsnitt på 4 till 6 m2/person, och operationen bör vara skonsam och undvika stora och snabba rörelser.
5. Vanligt förekommande desinfektionsmetoder för renrum
(1). UV-desinfektion
(2). Ozondesinfektion
(3). Desinfektionsmedel för gassterilisering inkluderar formaldehyd, epoxietan, peroxiättiksyra, karbolsyra och mjölksyrablandningar etc.
(4) Desinfektionsmedel
Vanliga desinfektionsmedel inkluderar isopropylalkohol (75 %), etanol (75 %), glutaraldehyd, klorhexidin, etc. Den traditionella metoden för att desinficera sterila rum i kinesiska läkemedelsfabriker är att använda formaldehydgasning. Utländska läkemedelsfabriker tror att formaldehyd har vissa skador på människokroppen. Numera använder de vanligtvis glutaraldehydsprayning. Desinfektionsmedlet som används i sterila rum måste steriliseras och filtreras genom ett 0,22 μm filtermembran i ett biologiskt säkerhetsskåp.
6. Klassificering av renrum
Renrum klassificeras efter antalet och storleken på tillåtna partiklar per luftvolym. Stora siffror som "Klass 100" eller "Klass 1000" hänvisar till FED-STD-209E, vilket anger antalet partiklar på 0,5 μm eller större som är tillåtna per kubikfot luft. Standarden tillåter också interpolering; till exempel bibehålls SNOLAB för ett renrum av klass 2000. Diskreta ljusspridande luftpartikelräknare används för att bestämma koncentrationen av luftburna partiklar som är lika med eller större än en specificerad storlek vid en specificerad provtagningsplats.
Decimalvärdet hänvisar till ISO 14644-1-standarden, som anger den decimala logaritmen för antalet partiklar på 0,1 μm eller större som tillåts per kubikmeter luft. Så, till exempel, har ett renrum av ISO klass 5 maximalt 105 partiklar/m3. Både FS 209E och ISO 14644-1 antar att det finns ett logaritmiskt samband mellan partikelstorlek och partikelkoncentration. Därför existerar inte noll partikelkoncentration. Vissa klasser kräver inte testning för vissa partikelstorlekar eftersom koncentrationen är för låg eller för hög för att vara praktisk, men sådana nollvärden bör inte betraktas som noll. Eftersom 1 m3 är ungefär 35 kubikfot är de två standarderna ungefär likvärdiga vid mätning av 0,5 μm partiklar. Vanlig inomhusluft är ungefär klass 1 000 000 eller ISO 9.
ISO 14644-1 och ISO 14698 är icke-statliga standarder som utvecklats av Internationella standardiseringsorganisationen (ISO). Den förra gäller för renrum i allmänhet; den senare för renrum där biokontaminering kan vara ett problem.
Nuvarande tillsynsmyndigheter inkluderar: ISO, USP 800, US Federal Standard 209E (tidigare standard, fortfarande i bruk). Drug Quality and Safety Act (DQSA) inrättades i november 2013 för att hantera dödsfall och allvarliga biverkningar till följd av läkemedelsblandningar. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) fastställer specifika riktlinjer och policyer för humana formuleringar. 503A övervakas av auktoriserad personal (farmaceuter/läkare) av statligt eller federalt auktoriserade myndigheter. 503B avser outsourcing av anläggningar och kräver direkt övervakning av en legitimerad farmaceut och behöver inte vara ett licensierat apotek. Anläggningar erhåller licenser genom Food and Drug Administration (FDA).
EU:s GMP-riktlinjer är strängare än andra riktlinjer och kräver att renrum mäter partikelantal både i drift (under produktion) och i vila (när ingen produktion pågår men rumsaggregatet är påslaget).
8. Frågor från labnybörjare
(1). Hur går man in i och ut ur renrum? Människor och varor går in och ut genom olika ingångar och utgångar. Människor går in och ut genom luftslussar (vissa har luftduschar) eller utan luftslussar och bär skyddsutrustning som huvor, masker, handskar, stövlar och skyddskläder. Detta är för att minimera och blockera partiklar som förs in av människor som går in i renrummet. Varor går in i och ut ur renrummet genom lastkanalen.
(2). Finns det något speciellt med renrumsdesign? Valet av byggmaterial för renrum bör inte generera några partiklar, så en övergripande golvbeläggning av epoxi eller polyuretan är att föredra. Polerade rostfria eller pulverlackerade sandwichpaneler och takpaneler i mjukt stål används. Rätvinkliga hörn undviks genom böjda ytor. Alla fogar från hörn till golv och från hörn till tak måste tätas med epoxifogmassa för att undvika partikelavlagring eller -generering vid fogarna. Utrustningen i renrum är utformad för att generera minimal luftförorening. Använd endast specialtillverkade moppar och hinkar. Renrumsmöbler bör också vara utformade för att generera minimala partiklar och vara lätta att rengöra.
(3). Hur väljer man rätt desinfektionsmedel? Först bör en miljöanalys utföras för att bekräfta typen av kontaminerade mikroorganismer genom miljöövervakning. Nästa steg är att bestämma vilket desinfektionsmedel som kan döda ett känt antal mikroorganismer. Innan ett kontakttidsdödlighetstest (provrörsutspädningsmetod eller ytmaterialmetod) eller AOAC-test utförs, måste befintliga desinfektionsmedel utvärderas och bekräftas vara lämpliga. För att döda mikroorganismer i ett renrum finns det i allmänhet två typer av rotationsmekanismer för desinfektionsmedel: ① Rotation av ett desinfektionsmedel och ett sporicidmedel, ② Rotation av två desinfektionsmedel och ett sporicidmedel. Efter att desinfektionssystemet har bestämts kan ett bakteriedödande effekttest utföras för att ge en grund för valet av desinfektionsmedel. Efter att det bakteriedödande effekttestet har slutförts krävs ett fältstudietest. Detta är ett viktigt sätt att bevisa om rengörings- och desinfektionsstandarderna och det bakteriedödande effekttestet för desinfektionsmedlet är effektiva. Med tiden kan tidigare oupptäckta mikroorganismer uppstå, och produktionsprocesser, personal etc. kan också förändras, så rengörings- och desinfektionsstandarder behöver ses över regelbundet för att bekräfta om de fortfarande är tillämpliga i den aktuella miljön.
(4). Rena korridorer eller smutsiga korridorer? Pulver som tabletter eller kapslar är rena korridorer, medan sterila läkemedel, flytande läkemedel etc. är smutsiga korridorer. Generellt sett är farmaceutiska produkter med låg fuktighetshalt, såsom tabletter eller kapslar, torra och dammiga, så det finns en större risk för betydande korskontamineringsrisk. Om tryckskillnaden mellan det rena området och korridoren är positiv, kommer pulvret att läcka ut från rummet in i korridoren och sedan troligtvis överföras till nästa renrum. Lyckligtvis stöder de flesta torra preparat inte lätt mikrobiell tillväxt, så som en allmän regel tillverkas tabletter och pulver i rena korridoranläggningar eftersom mikroorganismer som flyter i korridoren inte kan hitta en miljö där de kan trivas. Detta innebär att rummet har ett negativt tryck mot korridoren. För sterila (bearbetade), aseptiska eller låg biobörda och flytande farmaceutiska produkter hittar mikroorganismer vanligtvis stödjande kulturer att trivas i, eller när det gäller sterila bearbetade produkter kan en enda mikroorganism vara katastrofal. Därför är dessa anläggningar ofta utformade med smutsiga korridorer eftersom avsikten är att hålla potentiella mikroorganismer borta från renrum.
Publiceringstid: 20 februari 2025